2. Bases genéticas del cáncer renal

La mayoría de los casos de CCR se cree que son esporádicos, mientras que se ha estimado que los síndromes de CCR hereditario constituyen el 5 % pero con importantes implicaciones clínicas y científicas. En primer lugar, la identificación del gen predisponente ofrece la posibilidad de realizar pruebas genéticas: la vigilancia de los portadores de la mutación da como resultado un diagnóstico y tratamiento precoces. En segundo lugar, la participación de los mismos genes se demuestra en una serie de CCR esporádicos, que proporcionan información sobre los diversos mecanismos de oncogénesis renal. Hasta la fecha, se han descrito 10 síndromes familiares asociados con uno o más de los diversos subtipos histológicos de CCR, todos ellos heredados con un rasgo autosómico dominante, lo que significa que los portadores de un alelo mutante tienen un 50 % de posibilidades de pasar el mutante gen a la descendencia y, por lo tanto, el trastorno asociado. La naturaleza diversa de estos genes predisponentes implica diferentes mecanismos y vías biológicas en la oncogénesis del CCR. Por lo tanto, la identificación de mutaciones responsables de estos síndromes en portadores sanos constituye un desafío en el manejo clínico de estos individuos.

No existen pautas de detección generalmente aceptadas para los síndromes de CCR hereditario; sin embargo, se pueden hacer algunas recomendaciones. Debe sospecharse una predisposición hereditaria al cáncer renal siempre que un individuo que es diagnosticado con cáncer renal tenga un pariente cercano también diagnosticado con la enfermedad, y/o cuando un individuo presente tumores renales multifocales o un historial de tumor renal previo5

Se deben obtener antecedentes familiares y crear un árbol genealógico, prestando especial atención a los familiares con antecedentes conocidos de cáncer. Siempre que sea posible (cuando una enfermedad causante de genes es identificable), se debe realizar una prueba genética en la línea germinal en el probando. Además, y como regla general, las pruebas genéticas moleculares de los familiares en riesgo son apropiadas para identificar la necesidad de una vigilancia clínica continua y de por vida. La interpretación del resultado es más precisa cuando se identifica una mutación que causa una enfermedad en un miembro de la familia afectado. Aquellos que tienen una mutación que causa una enfermedad requieren una vigilancia regular de por vida. Mientras tanto, los miembros de la familia que no han heredado la mutación y su descendencia tienen riesgos similares a la población general.

En este caso, y en términos generales dentro de un contexto de prueba genética, la presencia o ausencia de una mutación en un gen predisponente o el tipo de mutación determina la actuación clínica en casos de síndromes hereditarios de cáncer. En este sentido, y siguiendo las recomendaciones del American College of Medical Genetics (ACMG), se pueden describir las siguientes situaciones6:

Situación 1. Cuando la mutación está presente:

  1. La alteración de la secuencia patogénica se informa en la literatura; se predice que la alteración de la secuencia es patogénica, pero no se informa en la literatura.
  2. Variación de secuencia de significado clínico desconocido.
  3. Se predice que la alteración de secuencia es benigna pero no informada en la literatura.
  4. Una alteración de secuencia benigna se informa en la literatura.
Situación 2. Posibilidades si no se detecta una alteración de secuencia:
El paciente no tiene una mutación en el gen evaluado (por ejemplo, existe una alteración de secuencia en otro gen en otro locus).
  1. El paciente tiene una alteración de secuencia que no puede detectarse mediante el análisis de la secuencia (por ejemplo, una deleción grande, una deleción del sitio de empalme).
  2. El paciente tiene una alteración de secuencia en una región del gen (por ejemplo, un intrón o región reguladora) no cubierta por la prueba del laboratorio.
A continuación, se revisan los síndromes más frecuentes, la biología molecular de los genes asociados y las consecuencias clínicas de un asesoramiento genético.
 

Enfermedad de von Hippel-Lindau 
Manifestación clínica y biología molecular
La enfermedad de Von Hippel-Lindau (VHL) es la principal causa de CCR heredado. Este síndrome incluye el sistema nervioso central (SNC) y hemangioblastomas retinianos, CCR de células claras, quistes renales, feocromocitomas, tumores pancreáticos neuroendocrinos, quistes pancreáticos, y tumores del saco endolinfático. El VHL se produce con una prevalencia de alrededor de 1/36.000 y los tumores asociados a VHL tienen una penetrancia relativamente alta (80-90 %), se desarrollan entre la segunda y la cuarta décadas de la vida. El CCR afecta hasta el 75 % de los pacientes a la edad de 60 años. El CCR es predominantemente múltiple, bilateral y ocurre a una edad promedio de 39 años7.
 
Genéticamente, el VHL es causado por mutaciones en la línea germinal en el gen supresor tumoral VHL localizado en 3p25-26 acompañado por la inactivación de la copia salvaje del gen VHL en una célula susceptible a través de la pérdida de heterocigosidad (LOH), hipermetilación del promotor o mutación somática5.
 
La proteína supresora de tumores de la enfermedad VHL (pVHL) se ha implicado en una variedad de funciones que incluyen la regulación transcripcional, la expresión génica postranscripcional, el plegamiento de proteínas, la formación de matriz extracelular y la ubiquitinilación. Se ha dilucidado el papel del pVHL en la regulación de genes inducibles por hipoxia a través de la ubiquitinilación dirigida y la degradación del factor-1 α (HIF1 α ) inducible por hipoxia, lo que lleva a un modelo de cómo la alteración del gen VHL da como resultado CCR y producción de tumores altamente vascularizados.
 
En condiciones normóxicas, HIF1 α es hidroxilada (-OH) en dos residuos de prolina conservados por un miembro de la familia de las enzimas prolil hidroxilasa. Esta hidroxilación proporciona un sitio de reconocimiento de sustrato para el complejo de ubiquitina ligasa pVHL-E3, que contiene elonginas C y B, cullina-2 (CUL2) y RBX1. La poliubiquitilacion de HIF1 α por el complejo VHL conduce a su degradación proteasomal por el 26S proteasoma5 (figura 5).
Figura 5. Interacción del complejo VHL con HIF α en niveles normales de O₂.
Ranieri G, et al. Tyrosine-Kinase Inhibitors Therapies with Mainly Anti-Angiogenic Activity in Advanced Renal Cell Carcinoma: Value of PET/CT in Response Evaluation. Int. J. Mol. Sci. 2017:18(9):1937.
 
Sin embargo, bajo condiciones hipóxicas, HIF1α no está hidroxilado, pVHL no se une y las subunidades HIF1α se acumulan. HIF1α forma heterodímeros con HIF1β y activa la transcripción de una variedad de genes inducibles por hipoxia (es decir, VEGF, EPO, TGFα , PDGFβ ). Del mismo modo, cuando pVHL está ausente o mutado, las subunidades HIF1α se acumulan, lo que resulta en la proliferación celular y la neovascularización de los tumores característicos de la enfermedad VHL.
 
Las mutaciones en el gen VHL evitan su expresión (es decir, deleciones y cambios de marco, mutaciones sin sentido, mutaciones del sitio de empalme) o conducen a la expresión de una proteína anormal (es decir, mutaciones sin sentido) y están surgiendo interesantes correlaciones genotipo-fenotipo que se relaciona con el desarrollo de CCR. Un grupo de mutaciones de VHL denominado tipo 1, que comprende en su mayoría deleciones y mutaciones de terminación prematura que causan la pérdida total de la función de pVHL, predisponen a todo el espectro del síndrome de VHL, excepto los feocromocitomas. Por el contrario, las mutaciones de tipo 2, que en su mayoría son cambios missense que reducen la actividad de pVHL, predisponen a todo el espectro VHL, incluidos los feocromocitomas con o sin CCR, llamados tipo 2B y tipo 2A, respectivamente5. Varios estudios han revelado que las mutaciones de tipo 1 y tipo 2B, que predisponen a CCR, muestran la pérdida completa de la ubiquitilación y regulación de HIF1α, mientras que las mutaciones de tipo 2A producen un defecto incompleto en la regulación de HIF8. Sin embargo, se ha demostrado que las mutaciones de tipo 2A interrumpen la unión de pVHL a microtúbulos y anulan la función estabilizadora de microtúbulos de pVHL, lo que implica una organización defectuosa del citoesqueleto en este fenotipo de VHL. Una tercera subclase del síndrome VHL (tipo 2C) predispone casi exclusivamente a los feocromocitomas. Las mutaciones de tipo 2C producen pVHL que regula el HIF pero es defectuoso en el ensamblaje de la fibronectina, lo que indica un posible vínculo entre el ensamblaje de la matriz de fibronectina y el desarrollo del feocromocitoma. Otra clase de mutaciones puntuales de VHL inactiva la función pVHL al interrumpir el plegamiento proteico adecuado mediado por chaperonina TriC/CCT. Más recientemente, dos grupos independientes informaron un riesgo reducido de CCR en individuos con una eliminación completa del gen VHL. Este grupo de individuos definiría un nuevo fenotipo VHL caracterizado por un bajo riesgo tanto para CCR como para feocromocitoma9.
 
Pruebas genéticas moleculares
La prueba genética molecular de VHL se realiza principalmente por análisis de secuencia de los tres exones que detecta mutaciones puntuales y pequeñas deleciones o inserciones y que representan el 72 % de las mutaciones de VHL, y análisis de deleción (por Southern Blot, MLPA, PCR cuantitativa, etc.) para detectar deleciones génicas parciales o completas, que representan aproximadamente el 28 % de todas las mutaciones de VHL.

Se han identificado más de 300 mutaciones de líneas germinales de VHL diferentes5. Las mutaciones ocurren en los tres exones, con solo un puñado de mutaciones encontradas en cuatro o más familias (es decir, delPhe76, Asn78Ser, Arg161X, Arg167Gln, Arg167Trp, Leu178Pro). El codón 167 es una mutación de punto caliente. Una base de datos de mutaciones en el gen VHL se mantiene en el sitio web de la base de datos de mutaciones génicas humanas (www.hgmd.cf.ac.uk/ac/index.php).

Las pruebas genéticas moleculares están indicadas en todos los individuos que se sabe que tienen o se sospecha que tienen síndrome de VHL10
 
Dado que la tasa de detección de mutaciones del gen VHL es casi del 100 %, las pruebas moleculares también se pueden usar para evaluar individuos con un único tumor asociado a VHL y un historial familiar negativo de la enfermedad. Además, para individuos con manifestaciones de síndrome VHL que no cumplen con criterios de diagnóstico estrictos y que no tienen una mutación germinal de VHL detectable, se debe considerar el mosaicismo somático para una mutación de novo causante de enfermedad VHL. En algunos casos, las pruebas genéticas moleculares de la descendencia de tales individuos revelan una mutación VHL.

El nivel de detección de mutaciones obtenido mediante pruebas genéticas moleculares de VHL permite descartar de forma efectiva el síndrome de VHL con un alto grado de certeza en individuos con hemangioblastoma aislado, angioma retiniano o CCR de células claras, que no tienen enfermedad de VHL detectable por mutación germinal; el mosaicismo somático para una mutación del gen VHL aún debe ser considerado en tales individuos. Un individuo más joven, especialmente uno con lesiones múltiples, es más probable que tenga una mutación VHL en la línea germinal que un individuo mayor con una sola lesión11.

Dado que el feocromocitoma es parte del espectro del síndrome VHL y puede aparecer como la manifestación exclusiva del síndrome VHL (tipo 2C), a las personas con antecedentes familiares de estos tumores, o aquellos en quienes la enfermedad es bilateral o multifocal, se les debe ofrecer pruebas genéticas moleculares para mutaciones en la línea germinal de VHL. Las mutaciones de VHL en la línea germinal son poco frecuentes en los casos de feocromocitoma unilateral (es decir, un individuo afectado sin antecedentes familiares de síndrome VHL), a menos que el individuo sea menor de 20 años. Las excepciones son aquellas personas con antecedentes familiares que son más consistentes con los paragangliomas familiares de cabeza y cuello, que son causados por mutaciones en varias subunidades del gen que codifica la deshidrogenasa succínica (SDH).), o aquellos individuos que tienen características de otras enfermedades hereditarias asociadas con el feocromocitoma, como la neoplasia endocrina múltiple tipo 2A o 2B o la neurofibromatosis tipo 1.
 
El uso de pruebas genéticas moleculares para la identificación temprana de familiares en riesgo mejora la certeza diagnóstica y reduce la necesidad de procedimientos de detección costosos en los familiares en riesgo que no han heredado la mutación causante de la enfermedad. Además, la Sociedad Estadounidense de Oncólogos Clínicos (ASCO) identifica el síndrome de VHL como un trastorno del Grupo 1, es decir, un síndrome hereditario para el cual las pruebas genéticas se consideran parte del tratamiento estándar para los familiares en riesgo. El reconocimiento temprano de las manifestaciones del síndrome de VHL puede permitir una intervención oportuna y un mejor resultado; por lo tanto, es apropiada la vigilancia clínica de individuos asintomáticos en riesgo, incluidos niños, para manifestaciones tempranas del síndrome de VHL11.
 
Asesoramiento genético
Este asesoramiento genético es el proceso de proporcionar a los individuos y las familias información sobre la naturaleza, la herencia y las implicaciones de los trastornos genéticos para ayudarlos a tomar decisiones médicas y personales informadas.
 
Como se mencionó anteriormente, el síndrome de VHL se hereda de manera autosómica dominante, y se llama probando (o caso índice) al individuo afectado a través del cual se determina una familia con un trastorno genético. Se ha informado que alrededor del 80 % de las personas diagnosticadas con síndrome de VHL tienen un progenitor afectado, mientras que se estima que las mutaciones de novo del gen VHL se producen en aproximadamente el 20 % de los probandos. Las recomendaciones para la evaluación de los padres de un probando con una aparente mutación de novo incluyen pruebas genéticas moleculares si se conoce la mutación que causa la enfermedad VHL en el probando. Si no se conoce la mutación del VHL que causa la enfermedad en el probando, se debe ofrecer a ambos padres un examen oftalmológico y una evaluación ecográfica abdominal, como mínimo.

En el caso de los hermanos de un probando, el riesgo de síndrome de VHL para hermanos depende del estado genético de los padres: si uno de los padres de un probando está clínicamente afectado o tiene una mutación de VHL causante de enfermedad, los hermanos del probando tiene un 50 % de riesgo de heredar el gen alterado; y si ninguno de los padres tiene la mutación VHL causante de la enfermedad identificada en el probando, los hermanos tienen un pequeño riesgo de síndrome VHL, debido a la posibilidad de mosaicismo de línea germinal en uno de los padres (actualmente no se conoce la incidencia del mosaicismo)10.

Cada descendiente de un individuo afectado tiene un 50 % de riesgo de heredar el gen VHL mutante; pero el grado de gravedad clínica no es predecible, mientras que el riesgo para otros miembros de la familia depende de su relación biológica con el miembro de la familia afectado y puede determinarse por análisis de pedigrí y/o pruebas genéticas moleculares.

Las pruebas genéticas moleculares de los familiares en riesgo son apropiadas para determinar la necesidad de una vigilancia clínica continua. La interpretación de los resultados de las pruebas genéticas moleculares es más precisa cuando se ha identificado una mutación germinal que causa una enfermedad en un miembro de la familia afectado. Aquellos que tienen la mutación que causa la enfermedad requieren una vigilancia regular, mientras que los miembros de la familia que no han heredado la mutación causante de la enfermedad y su descendencia no deben preocuparse en el futuro.

Debido a que la detección temprana de individuos en riesgo afecta el manejo médico, las pruebas de individuos asintomáticos durante la infancia son beneficiosas. Como los exámenes oftalmológicos para aquellos en riesgo de síndrome de VHL comienzan tan pronto como sea posible, sin duda antes de los 5 años, las pruebas genéticas moleculares se pueden considerar en niños pequeños. Las pruebas genéticas moleculares pueden realizarse antes si los resultados alteran el tratamiento médico del niño12.

El uso de pruebas genéticas moleculares para determinar el estado genético de familiares presuntamente en riesgo cuando un miembro de la familia con un diagnóstico clínico de síndrome VHL no está disponible para la prueba es menos directo. Tales resultados de la prueba deben interpretarse con precaución. Un resultado positivo de la prueba señala la presencia de una mutación causante de la enfermedad VHL en el miembro de la familia en riesgo e indica que el mismo método de prueba genética molecular se puede utilizar para evaluar el estado genético de otros miembros de la familia en riesgo. Sin embargo, una prueba negativa para una mutación del gen VHL bajo tales circunstancias sugiere una de las siguientes posibilidades:
  1. El familiar en riesgo no ha heredado una mutación causante de la enfermedad VHL;
  2. La mutación VHL familiar puede no ser detectable por los ensayos utilizados; o
  3. El diagnóstico de síndrome de VHL en el miembro de la familia afectado es cuestionable.
En esta situación, el miembro de la familia presuntamente en riesgo tiene un riesgo residual pequeño de haber heredado un alelo causante de enfermedad (es decir, síndrome de VHL u otro trastorno hereditario). Al asesorar a tales individuos, se debe considerar cuidadosamente la solidez del diagnóstico clínico del síndrome de VHL en el miembro de la familia afectado, la relación del individuo en riesgo con el miembro afectado de la familia, el riesgo percibido de VHL no detectado (u otra) la mutación genética y la posible necesidad de alguna forma de vigilancia clínica continua.

Se recomienda que los médicos que ordenan las pruebas genéticas moleculares de VHL y las personas que van a someterse a una prueba comprendan los riesgos, beneficios y limitaciones de las pruebas antes de enviar una muestra a un laboratorio. De hecho, en algunos países las personas deben dar y firmar un consentimiento informado antes del análisis genético.

Cuando ninguno de los padres de un probando con una condición autosómica dominante tiene la mutación causante de la enfermedad o la evidencia clínica del trastorno, es probable que el probando tenga una mutación de novo. Sin embargo, también podrían explorarse cuidadosamente las posibles explicaciones no médicas, incluida la paternidad o maternidad alternativa (es decir, con reproducción asistida) o la adopción no divulgada12.
 
 
Carcinoma de células renales papilar hereditario
Manifestación clínica y biología molecular
El CCR papilar hereditario (CCRPH) se caracteriza por el desarrollo de CCR papilares tipo 1 multifocales y bilaterales (tumores de bajo grado con células basófilas y un pronóstico favorable) que ocurren a una edad tardía en aproximadamente el 20 % de los portadores de genes y una relación hombre/mujer de 2:1 entre los miembros afectados. El patrón de herencia es consistente con la transmisión autosómica dominante con penetrancia reducida. La metástasis son menos frecuentes, y la penetrancia dependiente de la edad, en los portadores de la mutación parece estar reducida en relación con la penetrancia en el síndrome de VHL5.

El CCRPH es causado principalmente por la activación de mutaciones en la línea germinal en el dominio tirosina quinasa del protooncogén MET. MET se encuentra en 7q31 y codifica un receptor de tirosin quinasa que normalmente se activa por el factor de crecimiento de hepatocitos (HGF). La ruta de señalización MET-HGF es importante para la proliferación celular, las transiciones epiteliomesenquimales, la morfogénesis de ramificación, la diferenciación y la regulación de la migración celular en muchos tejidos. La mayoría de las mutaciones de la línea germinal ocurren dentro del ciclo de activación de MET o en el bolsillo de unión al ATP y provocan la activación de MET independiente del ligando (figura 6)2.
 

Figura 6. Activación de mutaciones en MET en CCRPH. 
Ranieri G, et al. Tyrosine-Kinase Inhibitors Therapies with Mainly Anti-Angiogenic Activity in Advanced Renal Cell Carcinoma: Value of PET/CT in Response Evaluation. Int. J. Mol. Sci. 2017:18(9):1937. 

La activación de mutaciones en MET en CCRPH, en células normales, el factor de crecimiento de hepatocitos (HGF) se une al receptor MET para inducir la dimerización MET y liberar la autoinhibición. Esto permite, a través de varios pasos de fosforilación, la activación del segundo mensajero.

Los tumores de pacientes con CCR papilar y mutaciones en la línea germinal de MET suelen mostrar trisomía del cromosoma 7 cuando se analizan mediante estudios citogenéticos e hibridación genómica comparada (CGH) proporcionando el segundo evento activador en las células renales13.

Pruebas genéticas moleculares
Las pruebas genéticas moleculares de MET se realizan principalmente por análisis de secuencia de los exones 16 a 19. Todas las alteraciones informadas consisten en mutaciones puntuales. Diez mutaciones conocidas se agrupan en los exones 16-19 del dominio tirosina quinasa y todas son mutaciones sin sentido que cambian el aminoácido (V1110I, H1112R, H1112Y, M1149T, V1206L, V1238I, D1246N, Y1248C, Y1248D, M1268T). Las mutaciones en cuatro codones (V1110, D1246, Y1248, M1268) son homólogas a sitios de mutaciones activadoras asociadas a la enfermedad en otros RTK (RET, c-kit, c-erbB).

Las pruebas genéticas moleculares para una mutación MET en la línea germinal están indicadas en todos los individuos que se sabe que tienen CCRPH o que se sospecha que tienen.
 
Asesoramiento genético
No hay pautas de detección específicas para las familias sospechosas de tener CCRPH. Se recomienda a las personas de estas familias que hablen con su médico sobre las opciones de detección para el cáncer de riñón, incluidos los ultrasonidos y la tomografía computarizada (TC). Algunos médicos sugieren que las personas que tienen HPRCC, o un historial familiar que sugiere HPRCC, deben realizarse un examen anual a partir de los 30 años13.
 
 
Carcinoma de células renales asociado a leiomiomatosis hereditaria
Manifestación clínica y biología molecular
El cáncer de células renales asociado a leiomiomatosis hereditaria (CCRLH) predispone a múltiples leiomiomas cutáneos y uterinos y CCR papilares tipo 2 solitarios5.

La mayoría de las personas (76 %) presentan un leiomioma cutáneo único o múltiple. Estas lesiones aparecen como pápulas o nódulos de color piel a marrón claro distribuidos en el tronco, las extremidades y, ocasionalmente, en la cara. El 40 % de las personas con CCRLH tiene manifestaciones cutáneas leves con cinco o menos lesiones. Histológicamente, se observa la proliferación de haces entrelazados de fibras de músculo liso con núcleos de bordes romos largos localizados centralmente.
Prácticamente, todas las mujeres con CCRLH desarrollan leiomiomas uterinos14. Sin embargo, no está claro si todas las mujeres con CCRLH tienen un mayor riesgo de desarrollar leiomiosarcomas uterinos. En la descripción original de CCRLH, se informó que el 15 % de las mujeres con leiomiomas uterinos también tenían leiomiosarcomas uterinos.

La mayoría de los tumores renales son unilaterales y solitarios. Aproximadamente, el 10-16 % de las personas con CCRLH que presentan múltiples leiomiomas cutáneos tenía tumores renales en el momento en que se realizaban las imágenes renales. La mayoría de los tumores se clasifican como cáncer renal papilar tipo 2, que muestra una arquitectura papilar distinta y una histopatología característica (tumores de alto grado con células eosinófilas grandes, un curso agresivo y un mal pronóstico). La edad media de detección de tumores renales es de 44 años y, a diferencia de otros síndromes de cáncer renal hereditario, los cánceres renales asociados con CCRLH son agresivos14.

La enfermedad es causada por mutaciones en la línea germinal en el gen supresor tumoral FH localizado en 1q42-43 que codifica la enzima mitocondrial del ciclo de Krebs fumarato hidratasa (EC 4.2.1.2.). El gen FH está formado por diez exones que abarcan 22.15 kb de ADN y está altamente conservado en todas las especies. La forma activa de la enzima es un homotetrámero y cataliza la conversión de fumarato a L-malato. En los mamíferos, hay dos isoformas de fumarasa (mitocondriales y citosólicas) que se sintetizan a partir del mismo ARNm. Después de la síntesis inicial, las proteínas FH se importan parcialmente y se procesan en la membrana externa mitocondrial5.

La actividad de la enzima FH se puede medir en fibroblastos de piel cultivados o células linfoblastoides para confirmar el diagnóstico. Se encontró actividad reducida (≤60 %) de la enzima FH en todas las personas afectadas con el diagnóstico de CCRLH.

El riesgo general para el desarrollo de tumores renales no está claro y el mecanismo de la oncogénesis dirigida por la mutación del gen FH es desconocido hasta ahora5. Es plausible que la acumulación de fumarato intracelular como resultado de la inactivación del FH provoque una disminución de la degradación de HIF y una sobreexpresión de genes en la vía de HIF15.

Pruebas genéticas moleculares
El FH es el único gen conocido asociado con CCRLH. Entre el 80 y el 100 % de las personas con CCRLH tienen variantes de secuencia identificables en el FH. El espectro de mutaciones incluye mutaciones con cambio de sentido (missense), inserción/deleción y mutaciones sin sentido (nonsense) que se predice que truncarán la proteína, o sustituirán o eliminarán aminoácidos altamente conservados, junto con la deleción de varios genes completos. Se han identificado aproximadamente 40 mutaciones diferentes de FH y se distribuyen a lo largo de todo el gen sin correlación genotipo-fenotipo. Varias de las mutaciones ocurren en muchas familias, lo que podría reflejar un efecto fundador; en particular, la mutación Arg190His, que es la mutación más frecuente (33 %) en un estudio familiar norteamericano, y las mutaciones Arg58X y Asn64Thr en estudios del Consorcio Leiomioma Múltiple, con sede en Europa5.

Las pruebas genéticas moleculares para una mutación de FH en la línea germinal están indicadas en todos los individuos que se sabe que tienen o se sospecha que tienen CCRLH, incluidos individuos con lo siguiente:
  1. Múltiples leiomiomas cutáneos (con al menos un leiomioma confirmado histológicamente) sin antecedentes familiares de CCRLH.
  2. Un solo leiomioma cutáneo con antecedentes familiares de CCRLH.
  3. Uno o más tumores renales tubulopapilares, de conductos colectores o papilares tipo 2 con o sin antecedentes familiares de CCRLH.
La medición de la actividad de la enzima FH puede ser útil en el diagnóstico de CCRLH en casos con presentación atípica y mutaciones de HF indetectables.

No se observó ninguna correlación entre las mutaciones de FH y la aparición de lesiones cutáneas, fibromas uterinos o cáncer renal de CCRLH. Hasta la fecha, se han descrito los casos de seis mujeres con una mutación en la línea germinal en HF con leiomiosarcoma uterino. Parece que las familias con mutaciones positivas para FH no están, por lo general, muy predispuestas al cáncer de útero, pero algunas personas y familias parecen estar en alto riesgo16.

Asesoramiento genético
El CCRLH se hereda de manera autosómica dominante. Algunas personas diagnosticadas con CCRLH tienen un padre afectado y algunas tienen CCRLH como resultado de una mutación genética de novo. En este caso, se desconoce la proporción de casos causados  por mutaciones de novo, ya que la manifestación sutil en los padres no se ha evaluado y los datos de las pruebas genéticas son insuficientes. Las recomendaciones para la evaluación de los padres de un probando con una posible mutación de novo incluyen pruebas genéticas moleculares si la mutación causante de enfermedad en el probando ha sido identificada. Sin embargo, es importante señalar que aunque algunas personas diagnosticadas con CCRLH tienen un padre afectado, los antecedentes familiares pueden parecer negativos debido a la falta de identificación del trastorno en los miembros de la familia, la muerte temprana del padre antes del inicio de los síntomas o inicio tardío de la enfermedad en el padre afectado.

En el caso de los hermanos de un probando, el riesgo depende del estado genético de los padres del probando. Si un padre de un probando está clínicamente afectado o tiene una mutación causante de enfermedad, cada hermano del probando tiene un 50 % de riesgo de heredar la mutación. Si la mutación que causa la enfermedad no se puede detectar en el ADN de ninguno de los padres, el riesgo para los hermanos es bajo, pero mayor que el de la población general porque existe la posibilidad de mosaicismo de la línea germinal14.

El riesgo para otros miembros de la familia depende del estado de los padres del probando. Si se determina que un padre está afectado o tiene una mutación que causa una enfermedad, los miembros de su familia corren peligro.

No es posible predecir si ocurrirán los síntomas o, si lo hacen, cuál es la edad de inicio, la gravedad y el tipo de síntomas, o la tasa de progresión de la enfermedad en individuos que tienen una mutación que causa una enfermedad.

Cuando ninguno de los padres de un probando con una condición autosómica dominante tiene la mutación causante de la enfermedad o la evidencia clínica del trastorno, es probable que el probando tenga una mutación de novo. Sin embargo, también podrían explorarse posibles explicaciones no médicas, incluida la paternidad alternativa o la adopción no divulgada.

Hasta el momento, no hay consenso sobre la vigilancia clínica para las personas con CCRLH, pero se han aceptado las siguientes recomendaciones provisionales hasta que se lleve a cabo una conferencia de consenso12.

Las personas con el diagnóstico clínico de CCRLH, individuos con mutaciones heterocigóticas en HF sin manifestaciones clínicas y familiares en riesgo que no se han sometido a pruebas genéticas moleculares, deben someterse a la siguiente vigilancia regular por médicos familiarizados con las manifestaciones clínicas del CCRLH.
  1. Piel. El examen completo de la piel se recomienda anualmente a cada dos años para evaluar el alcance de la enfermedad y para evaluar los cambios sugestivos de leiomiosarcoma.
  2. Útero. Se recomienda la consulta ginecológica anual para evaluar la gravedad de los fibromas uterinos y evaluar los cambios sugestivos de leiomiosarcoma.
  3. Riñones. Si tanto la exploración inicial como el primer TC abdominal de seguimiento anual con contraste son normales, esta evaluación debe repetirse cada 2 años.
Cualquier lesión renal sospechosa (lesión indeterminada, quistes cuestionables o complejos) en un examen previo debe seguirse con una tomografía computarizada con y sin contraste. Se puede agregar PET-CT para identificar lesiones metabólicamente activas que sugieran un posible crecimiento maligno. Debe tenerse en cuenta que el examen por ultrasonido solo nunca es suficiente.

Los tumores renales deben ser evaluados por un cirujano de oncología urológica familiarizado con el cáncer renal de CCRLH.
 

Síndrome Birt-Hogg-Dubé
Manifestación clínica y biología molecular
El síndrome de Birt-Hogg-Dubé (BHD) es una genodermatosis que predispone a las personas a lesiones cutáneas benignas de la cara y el cuello, neumotórax recurrente espontáneo y/o quistes pulmonares y tumores renales5. Aproximadamente el 15-29 % de las personas con síndrome BHD tienen tumores renales. Los tumores renales suelen ser bilaterales y multifocales. Los tipos de tumores incluyen oncocitoma renal, CCR cromófobo, tumor híbrido oncocítico y una minoría de CCR células claras Los tumores más comunes son un híbrido de oncocitoma y tipos histológicos de células cromófobas, el denominado tumor híbrido oncocítico (67 %), el CCR cromófobo (23 %) y el oncocitoma renal (3 %). Solo el oncocitoma renal se considera un tumor benigno. Otros tipos de tumores renales descritos con menor frecuencia incluyen CCR de células claras y carcinoma renal papilar. La mayoría de los tumores renales son de crecimiento lento. La mediana de edad de diagnóstico es de 48 años con un rango de 31 a 71 años.

La enfermedad es causada por mutaciones en la línea germinal en el gen BHD (FLCN) en el cromosoma 17p11.2. BHD codifica foliculina, una nueva proteína con función desconocida, pero está altamente expresada en una variedad de tejidos, incluidos apéndices de piel y piel, neumocitos tipo 1 y nefronas distales del riñón. Estudios recientes sugieren que la foliculina podría estar involucrada en la detección de energía y/o nutrientes a través de las vías de señalización de AMPK y mTOR14.

Las mutaciones somáticas de BHD son muy raras en el CCR esporádico, pero se encuentran hipermetilaciones en aproximadamente 30 % de todos los tipos histológicos de CCR. Las mutaciones en la línea germinal en la BHD, más las mutaciones somáticas y la pérdida de heterocigosidad en el tejido tumoral, sugieren que la pérdida de función de la proteína foliculina es la base de la formación de tumores en el síndrome BHD17.
 
Pruebas genéticas moleculares
El BHD es el único gen conocido asociado con el síndrome BHD. Se han identificado diversas mutaciones en familias con síndrome BHD. Todas las mutaciones predicen el truncamiento de la proteína. La mutación más común es la inserción o deleción de citosina, que se produce en un tracto de policitosina en el exón 11, lo que sugiere la presencia de un punto caliente hipermutable. Se ha encontrado que el 53 % de las familias con síndrome BHD tienen una inserción o deleción en el tracto de policitosina en el exón 11 (punto caliente por mutaciones). El análisis de secuencia de todos los exones de codificación (exón 4-14) aumenta la detección de mutaciones en probandos al 84 %.

Las pruebas genéticas moleculares están indicadas en todas las personas que se sabe que tienen o se sospecha que tienen el síndrome BHD, incluidas las personas con lo siguiente.
  1. Cinco o más pápulas faciales o tronculares con al menos un fibrofoliculoma confirmado histológicamente con o sin antecedentes familiares de BHD.
  2. Antecedentes familiares de síndrome BHD con un único fibrofoliculoma o un solo tumor renal o antecedentes de neumotórax espontáneo.
  3. Tumores renales múltiples y bilaterales cromófobos, oncocíticos y/o tumor híbrido oncocítico.
  4. Un solo tumor oncocítico, cromófobo o híbrido oncocítico y antecedentes familiares de cáncer renal con cualquiera de los tipos de tumores de células renales anteriores.
  5. Antecedentes familiares de neumotórax espontáneo primario autosómico dominante sin antecedentes de enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
Las mutaciones en BHD se encontraron en familias con neumotórax espontáneo de herencia dominante. La afectación pulmonar parece ser la única manifestación; la penetrancia es del 100 %17.

Se han identificado mutaciones adquiridas en BHD en carcinoma de células renales de células claras esporádico y cáncer de colon sin otros tumores asociados característicos de la enfermedad hereditaria.

No se observa una correlación entre el tipo de mutación BHD y las manifestaciones pulmonares y cutáneas. Sin embargo, las personas que tienen una deleción en el tracto de policitosina del exón 11 pueden tener un riesgo menor de desarrollar cánceres renales que las personas con otras mutaciones.

Asesoramiento genético
El síndrome BHD se hereda de manera autosómica dominante. Algunas personas con síndrome BHD tienen un padre afectado y algunos tienen el síndrome BHD como resultado de una mutación genética de novo. La proporción de casos causados   por mutaciones de novo es desconocida ya que no se ha evaluado un número suficiente de padres para detectar manifestaciones sutiles, ni hay datos suficientes sobre padres clínicamente no afectados que hayan sido evaluados mediante pruebas genéticas moleculares. Las recomendaciones para la evaluación de los padres de un probando con una posible mutación de novo incluyen la prueba genética molecular si la mutación causante de la enfermedad es identificado en el gen de BHD del probando. Pero, aunque algunas personas diagnosticadas con el síndrome BHD tienen un padre afectado, los antecedentes familiares pueden parecer negativos debido al desconocimiento del trastorno en los miembros de la familia, la muerte temprana del padre antes del inicio de los síntomas o el inicio tardío de la enfermedad en el padre afectado.

El riesgo para los hermanos del probando depende del estado genético de los padres del probando. Si un padre de un probando está clínicamente afectado o tiene una mutación causante de enfermedad, los hermanos del probando tienen un 50 % de riesgo de heredar la mutación. Si ninguno de los padres tiene la mutación causante de la enfermedad identificada en el probando, el riesgo para los hermanos es bajo, pero mayor que el de la población general porque existe la posibilidad de mosaicismo de la línea germinal.

Cuando ninguno de los padres de un probando con una condición autosómica dominante tiene la mutación causante de la enfermedad o la evidencia clínica del trastorno, es probable que el probando tenga una mutación de novo. Sin embargo, también podrían explorarse otras posibles explicaciones no médicas17.

No hay consenso sobre la vigilancia clínica; por lo tanto, estas recomendaciones son provisionales hasta que se lleve a cabo una conferencia de consenso.

Los individuos con síndrome de BHD conocido, individuos que se sabe que tienen mutaciones que causan mutaciones en BHD sin manifestación clínica, y miembros de la familia en riesgo que no se han sometido a pruebas genéticas deben ser monitorizados regularmente por médicos familiarizados con el espectro del síndrome BHD. En particular, la vigilancia y el control de los tumores renales incluyen lo siguiente:
  1. Si es normal al inicio del estudio, TC abdominal/pélvica con contraste cada 2 años.
  2. Si hay alguna lesión sospechosa (lesión indeterminada, quistes cuestionables o complejos) en el examen previo, tomografía axial computarizada abdominal/pélvica anual con contraste que se alternan cada dos años con la resonancia magnética para reducir la exposición a la radiación a lo largo de la vida.
  3. Evaluación de tumores renales por un cirujano urológico.
  4. Monitorización de tumores de menos de 3 cm de diámetro mediante imágenes periódicas; es posible que no requieran intervención quirúrgica mientras sean pequeños.
 
Síndrome hereditario de paraganglioma-pheocromocytoma
Las mutaciones en la línea germinal en SDHB, SDHC y SDHD, genes responsables del síndrome paraganglioma-feocromocitoma hereditario, causan el desarrollo de cáncer de riñón. La alteración de la SDH conduce al cambio metabólico hacia la glucólisis y a la acumulación de succinato, que impulsa progresión del tumor de la misma manera que la acumulación de fumarato en células de riñón deficientes en FH18.

 
Síndrome de Cowden
El síndrome de Cowden predispone a los pacientes a desarrollar pólipos hamartomatosos intestinales, tumores cutáneos benignos y macrocefalia. Los pacientes también tienen riesgo de tumores malignos en mama, tiroides, útero y próstata, y el 4-16 % de los pacientes desarrolla cáncer de riñón con varios tipos de histología, incluyendo papilar, cromófobo y CCR de células claras. Alteración de PTEN, un gen causante del síndrome de Cowden, impulsa la activación de la vía PI3K-AKT-mTOR19.

 
Esclerosis tuberosa 
La esclerosis tuberosa (ET) es un trastorno hereditario autosómico dominante caracterizado por una afectación generalizada y manifestaciones variables con una incidencia de 1:6 000. Clásicamente, el complejo de esclerosis tuberosa (CET) se ha identificado por la tríada de angiofibromas faciales, discapacidad intelectual y epilepsia. Ha habido un progreso significativo en la investigación sobre el CET y las tecnologías utilizadas para diagnosticar este trastorno. Dos genes responsables, TSC1 y TSC2, que codifican hamartina y tuberina, respectivamente, se descubrieron en la década de 1990, y esto mejoró los métodos de diagnóstico de CET. Esta evolución de los métodos de prueba de diagnóstico dio lugar a cambios en la prevalencia de cada manifestación de CET en las últimas dos décadas. Recientemente, las pruebas genéticas están disponibles, y la relación más estrecha entre los nódulos subependimarios, epilepsia, discapacidad intelectual, placa frontal, angiomiolipoma renal y genotipos TSC2 es sugestiva. Sin embargo, muchos factores modifican el fenotipo, y el uso de genotipado para predecir las manifestaciones de CET en individuos es difícil. Además, 10-25 % de los pacientes con ET no tienen mutaciones identificadas en TSC1 y TSC220.

En la década de 2000, se aclaró que el complejo de hamartina y tuberina estaba involucrado en la vía de transducción de señal PI3K-Akt-mTOR. La ET es el resultado de la activación onstitutiva de mTORC1 a través de la disfunción de los productos codificado por TSC1 o TSC2 (figura 7). Por lo tanto, los inhibidores de mTORC1 se han convertido en agentes terapéuticos que son eficaces para las lesiones sistémicas21. La administración de un inhibidor de mTORC1 para tratar pacientes con CET ha mejorado drásticamente el tratamiento de las lesiones de CET. Como resultado de estos avances, se llevó a cabo la segunda Conferencia de Consenso Complejo de Esclerosis Tuberosa Internacional, en 2012, y se revisaron los criterios de diagnóstico y las pautas para el CET. Recientemente, se ha establecido un nuevo sistema transversal de examen médico, un sistema en el que expertos de muchos departamentos tratan pacientes en colaboración, para el beneficio de pacientes con CET22.
Figura 7. Esquema de la patología molecular del complejo de esclerosis tuberosa.
Wataya-Kaneda, et al. Tuberous sclerosis complex: Recent advances in manifestations and therapy. Int.J Urol. 2017;681-691.
 
 
Síndrome de cáncer renal asociado a translocación cromosómica 3P
Aunque el CCR de células claras esporádico con frecuencia contiene una gran deleción cromosómica en el cromosoma 3p, se ha notificado cáncer renal hereditario con transposición de 3p cromosómica en la línea germinal. La reordenación cromosómica del cromosoma 3p conduce a la pérdida de genes asociados al cáncer de riñón múltiple incluyendo VHL, BAP1 PBRM1 y SETD2. La inactivación única de VHL, BAP1 o PBRM1 no causa desarrollo de cáncer de riñón, mientras que la doble inactivación de VHL/BAP1 o VHL/PBRM1 causa desarrollo de cáncer de riñón, lo que indica que una supresión cromosómica grande que implica este locus es un evento crítico desencadenante de la oncogénesis renal23.

 
Síndrome de susceptibilidad del cáncer BAP1
Uno de los hallazgos más importantes en la secuenciación del exoma completo para el cáncer de riñón esporádico utilizando la tecnología de secuenciación de próxima generación son las alteraciones recurrentes en los genes de remodelación de la cromatina en células claras y CCR papilar. Entre estas alteraciones, se encontraron mutaciones BAP1 en el 15 % de los CCR esporádicos. La mutación BAP1 es un factor crítico para la oncogénesis renal ya que la doble inactivación de VHL y BAP1 desarrolla lesiones malignas en el riñón de ratón. Un estudio posterior sobre el cáncer de riñón hereditario informó que se encontró una mutación germinal BAP1 en el cáncer de riñón familiar. El BAP1 es un supresor tumoral para múltiples órganos y la mutación germinal BAP1 impulsa el mesotelioma maligno y el melanoma maligno en la úvea y la piel24.

 
Tendencias futuras
La identificación de los genes responsables del CCR hereditario ha dado lugar a una mejor comprensión de la oncogénesis renal, incluido el CCR esporádico y está allanando el camino para nuevos enfoques terapéuticos5. Para VHL, los conocimientos recientes y en curso sobre las funciones del gen VHL, especialmente la vía HIF-ubiquitilacion, proporcionan una base molecular atractiva para el desarrollo de inhibidores específicos de HIF y/o sus dianas secundarias8. Los estudios preliminares con el inhibidor del receptor de VEGF SU5416 mostraron que, al menos, un tercio de los pacientes con enfermedad de VHL avanzada mejoraron su estado clínico dando expectativas prometedoras. En la misma dirección, están apareciendo nuevos inhibidores  del receptor de la proteína quinasa. En HPRCC, los inhibidores MET dieron resultados alentadores en estudios in vitro, pero los ensayos clínicos han comenzado muy recientemente y, aunque los datos sobre la actividad antitumoral de los compuestos anti-MET aún no están disponibles, estos estudios han demostrado que la inhibición MET resulta en bajo grado toxicidad, de acuerdo con los análisis preclínicos realizados en modelos animales.

Estudios recientes sugieren que la sobreexpresión de HIF está implicada en la oncogénesis de CCRLH. Por lo tanto, las terapias diana futuras para tumores asociados a CCRLH pueden incluir, por ejemplo, terapias anti-HIF tales que regulen la actividad de prolil hidroxilasa, evitando así la acumulación de HIF25.

El estudio de las familias con mayores tasas de cáncer seguirá brindando más información sobre los factores que aumentan el riesgo de cáncer. La predisposición genética en forma de mutaciones y polimorfismos se catalogará cada vez más y los perfiles genéticos a nivel de ADN de familias e individuos de alto riesgo se volverán comunes. El aumento en la disponibilidad de pruebas genéticas y asesoramiento para familias de alto riesgo debería ser útil y rentable, ya que los familiares genéticamente no afectados se tranquilizaron con respecto a su estado de salud y fueron eliminados de los programas de control de seguimiento de por vida.

Finalmente, también hay que tener en cuenta, aunque no se ha discutido en profundidad en esta revisión, las implicaciones psicológicas y éticas del asesoramiento genético, no solo desde el punto de vista estrictamente clínico, sino también con respecto al manejo de la información genética personal con el correspondiente impacto personal, familiar y asistencial en el contexto de los diversos modelos actuales. 

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Progreso

Tema 3. Bases moleculares y genéticas

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